左西孟旦注射液
【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng):左西孟旦注射液

英文名稱(chēng): Levosimendan Injection

漢語(yǔ)拼音:zuoximengdan zhusheye

【成份】

主要成份:

化學(xué)名稱(chēng):

分子式:

分子量:

輔料:

【性狀】

本品為黃綠色至橙黃色的澄明液體,遇熱色漸深。

【適應癥】

本品適用于傳統治療(利尿劑、血管轉換酶抑制劑和洋地黃類(lèi))療效不佳,并且需要增加心肌收縮力的急性失代償心力衰竭(ADHF)的短期治療。


相關(guān)信息

【用法用量】

本品僅用于住院病人,使用時(shí)應當有適應的醫療監測設備并且具有使用正性肌力藥物的經(jīng)驗。

    本品在給藥前需稀釋。本品僅用于靜脈輸注,可通過(guò)外周或中央靜脈輸注給藥。治療劑量和持續時(shí)間應根據患者的一般情況和臨床表現進(jìn)行調整。

    治療的初始負荷劑量為612μg/kg,時(shí)間應大于10分鐘,之后應持續輸注0.1 μg/kg/min(見(jiàn)表1、2)。對于同時(shí)應用血管擴張劑或/和正性肌力藥物的患者,治療初期的推薦負荷劑量為6μg/kg。較高的負荷劑量會(huì )產(chǎn)生較強的血液動(dòng)力學(xué)效應,并可能導致不良反應發(fā)生率短暫升高。在負荷劑量給藥時(shí)以及持續給藥開(kāi)始30-60min內,密切觀(guān)察患者的反應,如反應過(guò)度(低血壓、心動(dòng)過(guò)速),應將輸注速率減至0.05μg/kg/min或停止給藥。如初始劑量耐受性好且需要增強血液動(dòng)力學(xué)效應,則輸注速率可增至0.2μg/kg/min。

對處于急性失代償期的嚴重慢性心衰患者,持續給藥時(shí)間通常為24小時(shí)。在左西孟旦停藥后,未發(fā)現有耐藥和反彈現象。血液動(dòng)力學(xué)效應至少可持續24小時(shí),停藥后,此效應可能持續9天。

重復使用左西孟旦的經(jīng)驗有限。伴隨其它血管擴張劑如心肌收縮劑(除了地高辛)使用的經(jīng)驗也是有限的,與血管活性藥物聯(lián)合應用時(shí)需較低的負荷劑量(6μg/kg)。

使用前,應觀(guān)察稀釋液中是否含有微粒雜質(zhì)和變色情況。稀釋后的左西孟旦輸液?jiǎn)为気斪?。輸液配制后應?/span>24小時(shí)內使用。

0.025mg/ml輸液的配制方法:將5ml左西孟旦注射液與500ml5%葡萄糖注射液混合;

0.05mg/ml輸液的配制方法:將10ml左西孟旦注射液與500ml5%葡萄糖注射液混合。

 

 

治療的監測:

治療過(guò)程中必須對心電圖、血壓、心率進(jìn)行監測,同時(shí)測定尿量。對這些參數的監測應持續到輸液結束后至少3天或直到患者臨床癥狀較為穩定。對于輕、中度腎功能損傷或輕、中度肝功能損傷的患者,建議至少監測5天。

     腎功能損害患者:輕、中度腎功能損害患者要小心使用本品,對于嚴重腎功能損害(肌氨酸酐清除率﹤30ml/min)的患者應禁止。

      肝功能損害患者:輕、中度肝功能損害患者要小心使用本品,但無(wú)需調整劑量,對于嚴重肝功能損害的患者應禁止使用。

       下列藥物可與左西孟旦同時(shí)使用:

            呋塞米(利尿藥)       10mg/ml

            地高辛(強心藥)       0.25mg/ml

            硝酸甘油(防治心絞痛?。?/span>       0.1mg/ml

 

【不良反應】

臨床中最常見(jiàn)的不良反應是頭痛、低血壓和室性心動(dòng)過(guò)速,常見(jiàn)的不良反應有低鉀血癥、失眠、頭暈、心動(dòng)過(guò)速、室性早搏、心衰、心肌缺血、早搏、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐、血紅蛋白減少,詳見(jiàn)下表。(表格未打出來(lái))

 

【禁忌】

1、對左西孟旦或其它任何輔料過(guò)敏的患者;

2、顯著(zhù)影響心室充盈或/和射血功能的機械性阻塞性疾??;

3、嚴重的肝、腎(肌酸酐清除率﹤30ml/min)功能損傷的患者;

4、嚴重低血壓和心動(dòng)過(guò)速患者;

5、有尖端扭轉型室性心動(dòng)過(guò)速TdP)病史的患者。

 

【注意事項】

1、左西孟旦初期的血液動(dòng)力學(xué)效應可能引起心收縮壓和舒張壓的降低,因此,對于基礎收縮壓或舒張壓較低的患者,或存有低血壓風(fēng)險的患者應謹慎使用,推薦使用較保守的劑量范圍,應根據患者的自身狀況和反應來(lái)調整劑量和用藥時(shí)間。

2、左西孟旦用藥前應糾正嚴重的血容量減少癥狀,如果出現血壓或心率過(guò)度變化,應降低輸注速率或停止輸注。

3、本品血流動(dòng)力學(xué)效應確切的持續時(shí)間尚未確定,一般持續7-10天。部分歸因于活性代謝物的存在,其在停止輸注后48小時(shí)達到最大血藥濃度。輸注結束后,無(wú)創(chuàng )監測至少應持續4-5天,監測應持續到血壓降到最低值并開(kāi)始升高。如果出現血壓持續下降的跡象則需監測5天以上,如果患者的臨床癥狀穩定,監測期可少于5天。輕中度腎功能損傷和肝功能損傷的患者需要延長(cháng)監測期。

4、由于腎功能損傷患者體內活性代謝物消除的數據有限,因此左西孟旦在用于有輕、中度腎功能損傷的患者時(shí)要特別謹慎,腎功能損傷可能會(huì )導致活性代謝物濃度增加,從而引起更明顯、更持久的血流動(dòng)力學(xué)效應。嚴重腎功能損傷(肌酸酐清除率﹤30ml/min患者禁止使用本品。

  用于輕中度肝功能損傷的患者時(shí)要特別謹慎,肝功能損傷可能導致活性代謝物暴露時(shí)間延長(cháng),從而引起更明顯、更持久的血流動(dòng)力學(xué)效應。嚴重肝功能損傷患者禁止使用本品。

5、本品可能會(huì )引起血鉀濃度的降低,因此在用藥前應糾正患者的血鉀濃度異常且在治療中應監測血鉀濃度。同其它治療心衰藥物同時(shí)應用時(shí),輸注左西孟旦可能會(huì )引起血紅蛋白和紅細胞壓積降低,因此缺血性心臟病合并貧血的患者應謹慎使用。

6、心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、或致命性心律失常的患者應謹慎使用本品。

7、重復使用本品的經(jīng)驗有限;左西孟旦與其它心血管活性藥物包括血管收縮劑(地高辛除外)共同使用的經(jīng)驗有限。應對患者進(jìn)行獲益風(fēng)險評價(jià)后確定用藥方案。

8、對于冠狀動(dòng)脈缺血發(fā)病期、任何原因的長(cháng)QTc間期患者,或同時(shí)使用延長(cháng)QTc間期藥物者,應謹慎使用本品,并應進(jìn)行心電圖監測。

9、左西孟旦用于心源性休克的研究尚未進(jìn)行。沒(méi)有以下疾病使用本品的信息:限制性心肌病、肥厚性心肌病、嚴重二尖瓣關(guān)閉不全、心肌破裂、心臟壓塞、右心室梗塞和3個(gè)月內有潛在致命性心律失常的患者。

10、由于用于兒童和18歲以下青少年的經(jīng)驗非常有限,因此,本品不能用于兒童。

11、本品用于術(shù)后心衰、待進(jìn)行心臟移植的嚴重心衰患者的經(jīng)驗較少。

 

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

沒(méi)有左西孟旦用于孕婦的經(jīng)驗。由于動(dòng)物試驗表明左西孟旦對胎兒形成期有毒性,因此孕婦使用時(shí)應權衡利弊后再使用;目前尚不知左西孟旦是否在母乳中有排泄,因此哺乳期婦女在輸注左西孟旦后14天內不可進(jìn)行授乳。


【兒童用藥】

左西孟旦不能用于兒童或18歲以下青少年。


【老年用藥】

老年患者使用,無(wú)需調整劑量。


【藥物相互作用】

由于左西孟旦有引起低血壓的風(fēng)險,與其它血管活性藥物同時(shí)輸注時(shí)應謹慎。

同時(shí)輸注左西孟旦和地高辛的患者,未發(fā)現藥代動(dòng)力學(xué)的相互影響。使用β-阻滯劑的患者同時(shí)應用本品并不影響療效。健康志愿者同時(shí)使用左西孟旦與單硝酸異山梨酯時(shí)發(fā)生體位性低血壓的反應明顯增強。


【藥物過(guò)量】

過(guò)量使用左西孟旦會(huì )導致低血壓和心動(dòng)過(guò)速。文獻報道,左西孟旦引起的低血壓可以用升壓藥(

如:充血性心衰病人用多巴胺,心臟手術(shù)后的病人用腎上腺素)治療。高劑量(≥0.4μg/kg/min)和輸注超過(guò)24小時(shí),可使心率加快,有時(shí)會(huì )出現QTc間期延長(cháng)。心充盈壓過(guò)度下降可能會(huì )降低患者對本品的反應,可通過(guò)靜脈補液來(lái)治療。一旦發(fā)生左西孟旦過(guò)量,應立即對ECG(心電圖)進(jìn)行連續監測,重復監測血清電解質(zhì),使用侵入性血液動(dòng)力學(xué)監測。左西孟旦過(guò)量會(huì )導致血漿中活性代謝物濃度升高,可能對心率的影響更明顯、持續時(shí)間更長(cháng),因此需相應的延長(cháng)監測期。


【藥理毒理】

使用機制:本品是鈣增敏劑,以鈣離子濃度依賴(lài)的方式與心肌肌鈣蛋白C結合而產(chǎn)生正性肌力作用,增強心肌收縮力,但并不影響心室舒張;同時(shí)本品可通過(guò)使ATP敏感的K+通道(KATP)開(kāi)放而產(chǎn)生血管舒張作用,使用冠狀動(dòng)脈阻力血管和靜脈容量血管舒張,從而改善冠脈的血流供應,另外它還可抑制磷酸二酯酶Ⅲ。在心衰患者中,左西孟旦的正性肌力和擴血管作用可以使心肌收縮力增強,降低前后負荷,而不影響其舒張功能。

急性毒性:

小鼠口服(p.o.)左西孟旦的LD50.152mg/kg~156mg/kg,靜注(i.v.)的LD5032mg/kg~50mg/kg。雄性大鼠p.o.i.v.左西孟旦的LD50分別為103mg/kg57mg/kg。靜注和口服該藥出現的急性毒性現象有:活動(dòng)減退,豎毛,呼吸急促,流涎,共濟失調,后肢輕癱和虛脫。致死的原因是心臟呼吸停止。給麻醉大鼠靜注左西孟旦產(chǎn)生正性肌力作用的ED500.03mg/kg。因此在大鼠治療指數(LD50/ED50)大約為1900。

長(cháng)期毒性:

1、大鼠:給大鼠分別靜注(0.25,2.5,25mg/kg/day)或口服(1,7,50mg/kg/day)左西孟旦413周??诜挽o注左西孟旦后的血藥濃度峰值分別為在人臨床治療濃度的250400倍。沒(méi)有出現和用藥有關(guān)的死亡現象。大鼠的外觀(guān)和活動(dòng)沒(méi)有變化。

2、狗:beagle狗分別靜注(0.27,0.602.22mg/kg/day)或口服(1,7,50mg/kg/day)左西孟旦413周。左西孟旦的平均血漿濃度范圍在300-4500ng/ml。在每一組中都沒(méi)有出現死亡現象。狗對長(cháng)期使用左西孟旦治療的耐受性良好并且副作用很小。

致畸、致突變:

Ames檢測表明左西孟旦無(wú)致突變性。在大鼠和兔的器官形成期給予左西孟旦未有致畸和胚胎毒性發(fā)生。左西孟旦對雄性大鼠的生殖能力沒(méi)有不良影響。長(cháng)期使用左西孟旦對懷孕的形成和維持將產(chǎn)生一種與劑量有關(guān)的不良影響。使用左西孟旦后對子宮內已存活的子代沒(méi)有受到任何損害作用。

 

【藥代動(dòng)力學(xué)】

一般藥代動(dòng)力學(xué)

左西孟旦的藥代動(dòng)力學(xué)在臨床治療的劑量范圍(0.05-0.2μg/kg/min)內呈線(xiàn)性關(guān)系。

分布:左西孟旦的分布容積(Vss)約為0.2L/kg。97-98%的左西孟旦與血漿蛋白結合,主要是白蛋白?;钚源x物OR-1896的蛋白結合率為40%。

代謝:

左西孟旦可完全代謝,以原形從尿和糞便中排泄的藥物的數量幾可忽略不計。主要通過(guò)與環(huán)化或N-乙?;陌腚装滨8拾彼岷桶腚装彼峤Y合而代謝。大約有5%在腸道通過(guò)還原成為氨基噠嗪酮(OR-1855,其在再吸收后通過(guò)N-乙?;D移酶代謝成為活性代謝產(chǎn)物OR-1896。乙?;接蛇z傳決定??焖僖阴;叩幕钚源x物OR-1896的濃度稍微高于慢乙?;?,但對于推薦劑量范圍的臨床藥效沒(méi)有影響。

體外研究顯示,左西孟旦具有中度的CYP2D6抑制作用,但在推薦的使用劑量時(shí)及其代謝產(chǎn)物對CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4不具有抑制作用。

排泄:

清除率為3.0ml/min/kg,,半衰期大約為1小時(shí)。54%自尿中排泄,44%自糞便排泄,大于95%的藥物在一周內可以被排泄。形成的循環(huán)的代謝物為OR-1855OR-1896,它們排泄的比較慢。在停止注射左西孟旦后大約2天,可以達到血漿峰濃度。代謝物的半衰期為大約75-80小時(shí)?;钚源x物OR-1896的排除情況還不能完全確定。

特殊人群

兒童:有限的數據顯示,在給兒童(3個(gè)月-6歲)單次使用左西孟旦的藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。沒(méi)有對兒童進(jìn)行活性代謝產(chǎn)物的研究。

腎功能損傷患者:輕中度腎功能損傷的患者使用左西孟旦的藥代動(dòng)力學(xué)與健康人相似。沒(méi)有確定透析對左西孟旦的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。對于腎功能損傷患者,活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)數據有限。

肝功能損傷患者:輕度肝功能損傷患者的左西孟旦的排泄有輕微的減少。對中重度肝功能損傷患者,沒(méi)有研究其對左西孟旦的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。對于肝功能損傷患者,沒(méi)有進(jìn)行活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

年齡、種族和性別對左西孟旦的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。但是,左西孟旦的分布和清除率與體重有關(guān)。

 

 

【貯藏】   遮光,密閉,28℃保存。
【包裝】   管制抗生素玻璃瓶+丁基膠塞包裝,1/盒。
【有效期】  24個(gè)月。
【批準文號】國藥準字H20110104

【生產(chǎn)企業(yè)】  成都圣諾生物制藥有限公司

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